1905 г. был annus mirabilis, или годом чудес, тем редким историческим моментом, когда вспышки интуиции отдельных ученых определяют новые направления в развитии всей области науки. Альберт Эйнштейн опубликовал тогда четыре своих научных труда, перевернувших традиционные представления о том, как устроена Вселенная, и определивших направление развития науки на долгие годы вперед. Прошло сто лет, и наступил новый annus mirabilis — 2007 г. Только на этот раз областью научного прорыва становится биология. Пересмотру подвергаются такие ее фундаментальные понятия, как гены и наследственность.
Начиная с 1900 г. — когда была заново открыта работа Грегора Менделя, посвященная наследованию признаков у гороха, — и до сих пор ученые считали ген основной единицей наследственности (так же как атом считался основой доэйнштейновской физики). Открытие Френсисом Криком и Джеймсом Уотсоном двойной спирали ДНК как носителя наследственной информации не изменило положения вещей. Однако новая волна технических и научных открытий, захлестнувшая биологию в последние месяцы, разрушила догму XX в.
Ученые наконец пришли к выводу, что менделевский ген как единица наследственности — фикция. Новые исследования доказывают, что на самом деле наследственность — результат невероятно сложного взаимодействия компонентов генома, разбросанных по разным участкам ДНК.
Биологи разрабатывали эту гипотезу уже давно, но для полноты картины им не хватало некоторых важных деталей — а теперь все наконец-то встало на свои места. Как только ученые перестали отталкиваться от устоявшегося понятия гена и обратили внимание на индивидуальные буквы ДНК в геноме — четыре азотистых основания A, C, Tи G, — они тут же увидели все причинно-следственные связи. Это книга, где записано множество заболеваний и черт личности.
Открытие предвещает гигантский прорыв в медицине. Доказательство тому — успехи авторов недавних научных работ. За последние полгода им удалось обнаружить изменения в последовательности ДНК, которые отвечают за предрасположенность к самым разнообразным заболеваниям. В их числе диабет 1-го и 2-го типов, шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, глаукома, ревматоидный артрит, артериальная гипертензия, образование желчных камней и «синдром усталых ног». Причем в отличие от предыдущих открытий, делавшихся наугад, результаты последних исследований легко воспроизводимы в повторных экспериментах.
«Охота на болезнетворные гены ведется с невиданным доселе энтузиазмом», — пишет британский журнал Nature. «После нескольких лет погони за ложными целями охотники наконец напали на след жертвы», — вторит американский Science. Тот факт, что два ведущих научных издания, описывая новые открытия, по-прежнему используют старую терминологию — лишнее свидетельство того, что обсуждаемые идеи пока еще непривычны, хотя мнение, что они единственно верные, появилось еще 30 лет назад.
ЛЕЧИТЬ ПО СНИПАМ
В 1977 г. исследование биологов Филлипа Шарпа и Ричарда Робертса, впоследствии удостоенное Нобелевской премии по медицине, продемонстрировало: ДНК, кодирующая определенные белки, часто бывает рассеяна по всему геному и не связана с одним конкретным геном.
Но генетики-традиционалисты поначалу закрывали глаза на это открытие — ведь их собственные исследования тоже вроде бы приносили плоды: сочетание новых методов секвенирования ДНК с изучением наследственных заболеваний в больших семьях позволяло выявлять конкретные гены, виновные в таких заболеваниях, как кистозный фиброз, болезнь Хантингтона, миодистрофия Дюшенна и многие другие. Причиной каждого из этих специфических заболеваний является мутация отдельного сегмента ДНК, кодирующего определенный белок. Но эта четкая схема работает далеко не для всех болезней. Например, поиски генетических причин общих заболеваний, поражающих большинство пожилых людей, не давали результатов.
Большие надежды в преодолении этих трудностей возлагали на проект по расшифровке генома человека, запущенный американским правительством в 1990 г. Участники как государственного, так и стартовавшего через несколько лет альтернативного проекта во главе с Крейгом Вентером были уверены: имея ключ к этой сокровищнице генетической информации, они точно сумеют «раскодировать» такие тяжелые заболевания, как рак и порок сердца.
Но тут случилось непредвиденное. В 1998 г. генетики Эндрю Файер и Крейг Мелло открыли клеточный процесс, получивший название РНК-интерференции, спустя 8 лет принесший им Нобелевскую премию по медицине.
Найдись вдруг доказательства существования инопланетян — научное сообщество и то было бы меньше шокировано. Ведь генетики наблюдали совершенно новый процесс, в котором участвовали не белки, а десятки тысяч доселе неизвестных участков генома из «мусорной» ДНК. Они кодировали выработку особых молекул, микро-РНК (состоящих из частиц РНК, хорошо известного компонента клетки). Эти молекулы, в свою очередь, контролировали неизвестный доселе процесс — ту самую РНК-интерференцию, которая используется для блокирования экспрессии определенных генов.
С одной стороны, РНК-интерференция могла привести к появлению качественно нового подхода в медицине — этот процесс позволяет подавлять активность «генов болезни». Но одновременно было сделано великое теоретическое открытие. Стало понятно: основная единица наследственности — это позиция каждой отдельной буквы ДНК. Мало того, каждый фрагмент ДНК склонен к мутациям и варьированию. Из 3 млрд оснований ДНК, содержащихся в человеческом геноме, у отдельных индивидов различаются 0,1% таких букв (т. е. миллионы). Вариации этих букв, названные однонуклеотидными полиморфизмами, или снипами (от англ. SNP, single nucleotide polymorphisms), и были провозглашены главными единицами наследственности.
Узнав об этом, многие ученые впали в уныние. «Теперь будет крайне сложно, если вообще возможно, найти гены [предрасположенности к общим заболеваниям] или разработать эффективные и надежные тесты для их выявления», — сетовал в 2001 г. доктор Нил Хольцман, директор отдела генетики и общественной политики при Университете Джонса Хопкинса.
Выход предложил уроженец Исландии Кари Стефанссон. Он понял, что, поскольку геном оказался намного сложнее, чем предполагалось, придется проводить тесты на выявление куда большего числа переменных. А для этого понадобится больше испытуемых, состоящих в родственной связи. Исландец решил обратиться к самой большой из известных ему семей — своей собственной.
СЕМЬЯ-ТО БОЛЬШАЯ
Почти каждый исландец знает всех своих предков, вплоть до викингов, высадившихся на острове более 1000 лет назад. Их родословные подробно задокументированы. В 1996 г. Стефанссон основал компанию deCODE Genetics и убедил исландское правительство предоставить ей эксклюзивный доступ к медицинским картам граждан. Взамен генетик обещал приток в Рейкьявик инвестиций и много новых рабочих мест в сфере высоких технологий.
Эффективность тестов на больших семьях подтвердилась сразу же. Изучая ожирение, Стефанссон дал своей программе задание определить снипы, присутствующие у тех групп, которые страдают либо патологическим ожирением, либо чрезмерной худобой. Всего через несколько часов программа стала выдавать свидетельства того, что вариации конкретных букв ДНК действительно играют определяющую роль. Значит, снип действительно можно считать новой единицей наследственности.
По данным на сентябрь, deCODE добилась значительных успехов в идентификации снипов, предположительно ответственных за 28 заболеваний, включая глаукому, шизофрению, диабет, порок сердца, рак простаты, артериальную гипертензию и инсульт. В случае с глаукомой и раком простаты данных достаточно для разработки диагностических тестов. В случае с шизофренией выявление связей с конкретными белками проливает свет на генетические причины недуга, что может привести к разработке новых методов лечения.
Вдохновленные успехами Стефанссона, его коллеги тоже захотели проводить подобные исследования, хотя мало у кого был такой широкий доступ к генеалогической информации тысячелетней давности. Впрочем, оказалось, что можно изучать все население Земли как одну большую семью, но для этого нужно собрать огромное количество данных.
Эрик Лэндер, профессор Массачусетского технологического института и интеллектуальный лидер правительственного проекта по расшифровке генома, понимал, что эта задача требует нового подхода. В 2004 г. Лэндер убедил руководителей Массачусетского технологического института и Гарварда объединить свои огромные ресурсы для создания нового института. Сейчас Институт Броуд (названный по фамилии Эли и Эдит Броуд, миллиардеров-филантропов, вложивших в него $200 млн) занимается усовершенствованием генетических технологий. Одна из них может идентифицировать буквы оснований ДНК, присутствующие в 500 000 снипов в геномах 40 000 и более людей. Представьте себе эти данные в виде таблицы из 500 000 колонок — в каждой по снипу — и 40 000 рядов — в каждом по одному человеку.
Чтобы выявить генетическую основу, например, маниакально-депрессивного психоза (МДП), компьютер просматривает ряды людей с этим заболеванием, отслеживая, колонка за колонкой, какие буквы встречаются там особенно часто по сравнению с людьми без МДП. Именно так объединенная команда американских и немецких исследователей обнаружила, что вариации букв ДНК в 20 разных позициях играют решающую роль в развитии этой болезни.
МИЛЛИАРДЫ НА РЕВОЛЮЦИЮ
Однако даже эти громкие открытия — лишь прелюдия к тому, что станет настоящей революцией. Как физики потрясли мир в ХХ в., так биологам и медикам предстоит потрясти его в XXI в. Всего через несколько лет доктор, проведя индивидуальный компьютерный анализ генома пациента, сможет подробно рассказать о предрасположенности к тем или иным заболеваниям. Причем прогнозом дело не ограничится. РНК-интерференция поможет врачам контролировать экспрессию потенциально опасных генов, т. е. отключать их. Возможно, удастся искоренить такие недуги, как рак, порок сердца, тяжелые неврологические расстройства вроде болезни Альцгеймера или Паркинсона.
Фармацевтические компании уже взяли эти технологии на вооружение. Novartis и Roche подписали лицензионные соглашения с биотехнологической фирмой Alnylam на новые терапевтические методики — они оцениваются соответственно в $700 млн и $1 млрд. А Merck за $1,1 млрд просто купила другую такую компанию — только затем, чтобы получить право интеллектуальной собственности на ее портфель РНК-разработок.
ЭРИК ЛЭНДЕР, директор-основатель Общего института Гарвардского университета и Массачусетского технологического института
Как вам удалось объединить в одну команду двух главных конкурентов из числа научных университетов США?
Да никакие мы друг другу не конкуренты. Мы скорее конкурируем с раком, диабетом и пороком сердца. У нас есть фантастическая возможность побороть эти болезни, но только если все мы — биологи, химики, математики, инженеры — будем бороться вместе. Подумайте сами: если есть шанс найти лекарство от рака, вы предпочтете стать частью команды и использовать этот шанс или, работая в одиночку, упустить его?
Вы разработали технологию, позволившую генетикам изучать фрагменты ДНК, рассеянные по всему геному. Но как определить, где именно надо искать болезнь?
А это не нужно определять. Великое достижение нашей эры в том, что нам больше не нужно угадывать место, где искать. Если мы, например, изучаем рак, то можем сразу просмотреть все хромосомы на предмет нужных нам мутаций.
ФИЛЛИП ШАРП, нобелевский лауреат, профессор Массачусетского технологического института
Вы сейчас занимаетесь исследованием РНК-интерференции, которая должна открыть пути к новому методу лечения болезней. В чем ее отличие от других методик?
Большинство медикаментов воздействуют на механизм выработки генами белков, а РНК-интерференция позволит нам лечить сами гены. Возможно, это станет новым видом терапии. Наша главная задача — научиться внедрять эти маленькие молекулы, микро-РНК, в клетки организма. Если не будет никаких побочных эффектов, то с помощью этих молекул мы сможем подавлять болезнетворные гены.
КРЕЙГ ВЕНТЕР, основатель Института Крейга Вентера
Какова цель последних генетических исследований?
Профилактическая медицина. Сейчас много говорят о персонализированной медицине, когда лекарства будут производиться индивидуально для каждого человека. Не думаю, что это будет выглядеть так. Я вовсе не уверен, что геном даст нам однозначные ответы на все вопросы. Но чтобы избегать рисков и принимать профилактические меры, стопроцентная уверенность и не нужна. В профилактике даже статистическая информация может оказаться очень полезной.
КАРИ СТЕФАНССОН, глава компании deCODE Genetics, Рейкьявик
Чем примечателен 2007 год для генетики?
Он дал нам новые технологии, понимание, как их использовать, и осознание того, что для открытий необходима информация о людях, их здоровье, их болезнях. У нас в Исландии проще получить подробную информацию о здоровье граждан, и это сделало нас хозяевами положения.
Над чем вы сейчас работаете?
Мы изучаем генетические механизмы широкого спектра общих заболеваний — инфаркта, инсульта, ревматоидного артрита — и разрабатываем диагностические тесты. Скоро мы сможем предоставлять людям новую услугу: определять генотип любого, кто хочет узнать о своих предках и о том, к каким болезням он предрасположен.
РИХАРД ВИЛЛЕМС, генетик, президент Академии наук Эстонии
Почему прорыв в генетике произошел только сейчас?
Мне кажется, что в последние несколько лет количество генетической информации, знаний о человеке наконец перешло в качество. Поэтому можно рассчитывать на успехи молекулярной генетики уже в ближайшее время. Если вспомнить о геногеографии, то еще 5 лет назад было собрано всего несколько сотен анализов ДНК людей со всего мира. А сейчас их десятки тысяч, и мы можем достаточно достоверно составить карту миграции людей по Земле.
ФЕДОР УРНОВ, профессор факультета молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Беркли
Какие практические открытия в генетике вы прогнозируете в ближайшие годы?
Меньше чем через 10 лет родители прямо в роддоме смогут получить информацию о последовательности ДНК ребенка, список рекомендаций, чем его кормить, на какие недуги проверять. Раковые заболевания уже сегодня диагностируют на ранних этапах. А лет через 5 это можно будет сделать еще раньше — всего лишь по пробе крови.
Подборка подготовлена при участии Никиты Максимова